La cloroquina 205

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La cloroquina y Post malaria Estudio anemia Resumen La patogénesis de la anemia post-malaria es multifactorial. Los suplementos de hierro sigue siendo el pilar del tratamiento de la anemia moderada y grave sin embargo, el tratamiento de la anemia leve (Hb 80-110g / l) es problemático, ya que los estudios de suplementación de la población de niños en zonas endémicas de malaria demuestran efectos adversos en los niños con anemia leve. Nuestra hipótesis es que los efectos de la carga de hierro anti-inflamatorios, anti-malaria y anti-de macrófagos de cloroquina podrían hacer que un fármaco útil en el tratamiento de anemia post malaria leve. Para probar esta hipótesis, tenemos la intención de cambiar aleatoriamente niños (de 12 meses a 6 años) con anemia post paludismo (Hb 70-110g / l) para recibir un tratamiento contra la malaria, coartemetero estándar. Todos los niños con cura parasitológica después de tres días de tratamiento serán asignados al azar para recibir ya sea la cloroquina semanal o placebo semanal de partida desde el día 10 hasta el día 90. Al comparar la curva de cambio de la hemoglobina entre el día 3 y el día 30 en los brazos de placebo de los dos grupos , vamos a probar el efecto de la cloroquina versus el tratamiento de ACT en la carga de hierro de macrófagos y la liberación de la malaria clínica aguda. Comparando el cambio de hemoglobina entre el día 3 y el día 90 entre los brazos de cloroquina semanales y los brazos de placebo semanales vamos a probar el más largo plazo anti-inflamatorio y anti-malaria efectos de la profilaxis con cloroquina semanales. Además del criterio principal de valoración, tenemos la intención de evaluar los posibles mecanismos de acción mediante la determinación de la eliminación del parásito, la producción de citoquinas periférica y hierro flujo Descripción patogénesis de la malaria anemia Aunque la patogénesis de la anemia de la malaria no está completamente entendido (1), que se han propuesto mecanismos incluir la hemólisis inmune y no inmune mediada de los glóbulos rojos parasitados y no parasitados, la disfunción de la médula ósea y la deslocalización de hierro (2-4). la infección por Plasmodium falciparum se asocia con cambios en las membranas celulares de eritrocitos infectados y no infectados que causan alteraciones en la permeabilidad de la membrana y la susceptibilidad a la hemólisis temprana. También se asocia con la disfunción de la médula ósea probablemente debido a anomalías de malaria inducida en progenitores eritroides, CFU-E y BFU-E (5,6). Jason et un (l7) han demostrado que la malaria ejerce una respuesta inmune proinflamatoria en niños y se asocia con la liberación de citoquinas que actúan a diferentes niveles de la vía eritropoyética para causar anemia. Estas citoquinas incluyen el factor de necrosis tumoral humano (TNF) (8), interleucina (IL) -12, IL-10, IL-6 e IL-4 (7,9), y el interferón (IFN) (9). Además de las concentraciones absolutas de las citoquinas, el equilibrio entre opuestos respuestas anti - y pro-inflamatorias pueden determinar las características clínicas de la malaria, incluyendo el nivel de anemia (7), por ejemplo, alta TNF / relación de IL-10 puede contribuir a la supresión de la médula ósea reversible se ve en los pacientes de malaria (10,11). Varios investigadores han informado de la persistencia de un descenso de la hemoglobina después del tratamiento exitoso de malaria1 (2). Aunque el mecanismo preciso para esta anemia persistente está claro, es probable que sea multifactorial. Los estudios realizados entre los niños1 de Gambia (3), adultos franceses (14), y adultos de Tailandia (15) muestran que los niveles de citoquinas se mantienen elevados durante una a cuatro semanas después de un tratamiento exitoso para la malaria y Camacho et al (12) reportaron más de 80 de Thai adultos con malaria tenían anemia persistente en los días 7, 14 y 21 después de un tratamiento exitoso, mientras que 55 aún estaban anémicos en el día 28. en el día 28, de 46 de estos sujetos tenían la eritropoyesis hipoproliferativa mientras que 7 tenían eritropoyesis ineficaz (12). Aunque el estudio no explorar los mecanismos detrás de estos resultados, es probable que la persistencia de la elevación de citoquinas inflamatorias reportados por los trabajadores anteriores (13-15) podría ser contributivo. Greenberg y sus colegas (16) han sugerido que inusualmente fuerte y prolongada Th-1 respuesta en conjunción con un inadecuadamente desarrollado respuesta Th-2 puede contribuir a la anemia persistente después de la liquidación de la parasitemia. Otros investigadores han informado de que la persistencia de la parasitemia microscópicamente indetectable después de un tratamiento exitoso con un antimalárico se asoció con supresión de la médula ósea prolongada (17). Los macrófagos y la malaria anemia Los macrófagos son responsables de la eliminación de las células rojas de la sangre senescentes del cuerpo. Se procesan estos eritrocitos para liberar el hierro hemo que entonces se transporta a los tejidos periféricos, incluyendo la médula ósea. El sistema de fagocitos mononucleares desempeña dos funciones importantes en el metabolismo del hierro (18) - reciclaje de hierro a partir de eritrocitos senescentes y que sirve como un gran depósito de almacenamiento para el exceso de hierro. Este reciclaje de macrófagos representa la mayor parte de la 20-24mg de hierro requerida diariamente para la producción de hemoglobina. Las citocinas liberadas como parte de la respuesta del cuerpo a la infección por Plasmodium hacen que los macrófagos para liberar oxígeno y nitrógeno radicales que conducen a daño oxidativo a las células rojas de la sangre parasitados no parasitados y, la mejora de su eliminación de la circulación y que contribuye a la anemia (19). Además, la inflamación de la malaria inducida impide la liberación de hierro desde el sistema de macrófagos y monocitos obstaculizando el suministro de hierro a los tejidos eritropoyéticos. Esto causa considerable deslocalización de hierro dentro del sistema de macrófagos / monocitos que hace que el hierro no está disponible para las células de la médula para la eritropoyesis (18). La práctica clínica de la administración de hierro para la anemia de la malaria es un resultado de la observación de que el hierro en suero es a menudo baja en estos pacientes, como se ha demostrado en varios estudios con animales y humanos (20,21). Hypoferraemia que el observado en la malaria podría ser debido en gran parte a la retención de hierro en los macrófagos es apoyado por los informes de los niveles de hierro periféricos disminuyeron a pesar de hierro médula ósea normal o aumentado (22,23). Los suplementos de hierro frente a la movilización del hierro de macrófagos La reciente controversia con respecto a la suplementación con hierro de rutina de los niños en áreas endémicas de malaria con una alta prevalencia de la anemia ha destacado además la necesidad de regímenes terapéuticos alternativos en niños con anemia asociada al paludismo. La génesis de la polémica suplementos de hierro surgió de varios informes de aumento de la morbilidad y la mortalidad por malaria y otras infecciones en niños de regiones endémicas de malaria suplementados con hierro. La evidencia reciente (revisado por Prentice et al, Documento de posición de OMS de Expertos, Lyon, junio de 2006) sugiere que el riesgo de resultados adversos es menor en los niños más anémicos. Sin embargo, un creciente cuerpo de evidencia apunta a la pobre justificación para dar suplementos de hierro para los niños con anemia de malaria leve. En primer lugar, durante la malaria aguda, hay una reducción en la absorción de hierro (Doherty et al. Presentados, AJCN, 2006) y, al menos inicialmente, suministro de hierro eritropoyética es probable que provenga de los macrófagos reticuloendoteliales en lugar de suplementos de hierro. En segundo lugar, la hypoferreamia asociada con la malaria se ha demostrado que es debido a la deslocalización de hierro en lugar de la falta de hierro absoluta, revisado en 18. Finalmente, un número de estudios han encontrado poco o ningún beneficio de administrar suplementos de hierro para los niños con anemia malaria en comparación con otro regímenes alternativos (24-27). Si bien la gestión de la malaria anemia de moderada a grave (Hb