+
ADVERTENCIA Depakote: PELIGRO LA VIDA REACCIONES ADVERSAS General de Población: insuficiencia hepática con resultado de muerte se ha producido en pacientes que reciben valproato y sus derivados. Estos incidentes se han producido por lo general durante los primeros seis meses de tratamiento. hepatotoxicidad grave o mortal puede estar precedida por síntomas no específicos como malestar general, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En los pacientes con epilepsia, también se puede producir una pérdida de control de las convulsiones. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para la aparición de estos síntomas. pruebas hepáticas en suero se deben realizar antes de la terapia y posteriormente a intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses ver Advertencias y precauciones (5.1). Los niños menores de dos años están en un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente los de anticonvulsivantes múltiples, las personas con trastornos metabólicos congénitos, las personas con trastornos convulsivos graves acompañado de retraso mental, y aquellos con enfermedad cerebral orgánica. Cuando Depakote se usa en este grupo de pacientes, lo que debe utilizarse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios del tratamiento deben sopesarse frente a los riesgos. La incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en los grupos de pacientes progresivamente mayores. Los pacientes con enfermedad mitocondrial: Hay un mayor riesgo de insuficiencia hepática aguda inducida por valproato y las muertes resultantes en pacientes con síndromes hereditarios neurometabólicos causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial del gen de la ADN polimerasa (POLG) (síndrome de Alpers Huttenlocher por ejemplo). Depakote está contraindicado en pacientes que tienen trastornos mitocondriales causadas por mutaciones Polg y niños menores de dos años de edad que están clínicamente sospechosos de padecer un trastorno mitocondrial ver Contraindicaciones (4). En pacientes mayores de dos años de edad que están clínicamente sospechosos de padecer una enfermedad mitocondrial hereditaria, Depakote sólo se debe utilizar después de que otros anticonvulsivos han fracasado. Este grupo de mayor edad de los pacientes debe vigilarse estrechamente durante el tratamiento con Depakote para el desarrollo de la lesión hepática aguda con evaluaciones clínicas regulares y pruebas hepáticas en suero. la detección de mutaciones POLG debe realizarse de conformidad con la práctica clínica actual véase Advertencias y precauciones (5.1). El valproato puede causar malformaciones congénitas mayores, particularmente defectos del tubo neural (espina bífida, por ejemplo). Además, el valproato puede causar disminución de las puntuaciones de CI siguientes exposición en el útero. Por lo tanto, el valproato está contraindicada en mujeres embarazadas tratadas para la profilaxis de la migraña ver Contraindicaciones (4). El valproato sólo se debe utilizar para tratar a mujeres embarazadas con epilepsia o trastorno bipolar si otros medicamentos no han podido controlar sus síntomas o sean de otra manera inaceptable. El valproato no debe administrarse a una mujer en edad fértil a menos que el fármaco es esencial para la gestión de su estado de salud. Esto es especialmente importante cuando el uso del valproato se considera una condición no suele asociarse con daño permanente o muerte (por ejemplo, migraña). Las mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el uso de valproato véase Advertencias y precauciones (5.2, 5.3. 5.4). Una guía de la medicación que describe los riesgos de valproato está disponible para los pacientes ver Información para asesorar al paciente (17). Los casos de pancreatitis que amenazan la vida han sido reportados en niños y adultos que reciben valproato. Algunos de los casos han sido descritos como hemorrágica con una progresión rápida de los síntomas iniciales hasta la muerte. Se han reportado casos, poco después de su uso inicial, así como después de varios años de uso. Los pacientes y tutores deben ser advertidos de que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y / o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren una consulta médica inmediata. Si se diagnostica la pancreatitis, valproato ordinariamente debe interrumpirse. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente debe iniciarse tan clínicamente indicada véase Advertencias y precauciones (5.5). Indicaciones y uso de Depakote Mania Depakote (divalproex sódico) es un valproato y está indicado para el tratamiento de los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar. Un episodio maníaco es un período distinto de anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable. Los síntomas típicos de la manía incluyen la presión del habla, hiperactividad motora, menor necesidad de sueño, fuga de ideas, grandiosidad, mal juicio, la agresividad, y la posible hostilidad. La eficacia de Depakote se estableció en los ensayos de 3 semanas con los pacientes que cumplían los criterios del DSM-III-R para el trastorno bipolar que fueron hospitalizados por la manía aguda véase Estudios clínicos (14.1). La seguridad y eficacia de Depakote para su uso a largo plazo en la manía, es decir, más de 3 semanas, no se ha demostrado en ensayos clínicos controlados. Por lo tanto, los profesionales médicos que optar por utilizar Depakote durante períodos prolongados deben volver a evaluar continuamente la utilidad a largo plazo de la droga para el paciente individual. La epilepsia Depakote está indicado como monoterapia y terapia adyuvante en el tratamiento de pacientes con crisis parciales complejas que se producen ya sea de forma aislada o en asociación con otros tipos de convulsiones. Depakote también está indicado para su uso como terapia única y adyuvante en el tratamiento de las crisis de ausencia simples y complejas, y como terapia adyuvante en pacientes con múltiples tipos de crisis que incluyen las crisis de ausencia. ausencia simple se define como muy breve opacidad del sensorio o pérdida de la conciencia acompañada de ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. ausencia complejo es el término que se utiliza cuando otros signos están también presentes. La migraña Depakote está indicado para la profilaxis de la migraña. No hay evidencia de que Depakote es útil en el tratamiento agudo de la migraña. Limitaciones importante debido a los riesgos para el feto de coeficiente intelectual disminuido, defectos del tubo neural y otras malformaciones congénitas mayores, lo que puede ocurrir muy temprano en el embarazo, el valproato no debe administrarse a una mujer en edad fértil a menos que el fármaco es esencial para la gestión de su condición médica véase Advertencias y precauciones (5.2. 5.3. 5.4). Uso en poblaciones específicas (8.1). e Información para asesorar al paciente (17). Depakote está contraindicado para la profilaxis de la migraña en las mujeres que están embarazadas. Depakote Depakote Dosis y Administración tabletas están destinadas a la administración oral. Depakote comprimidos deben tragarse enteros y no deben triturarse o masticarse. Los pacientes deben ser informados para tomar Depakote todos los días según las indicaciones. Si se omite una dosis debe tomarse tan pronto como sea posible, a menos que sea casi la hora de la siguiente dosis. Si se salta una dosis, el paciente no debe duplicar la dosis siguiente. Mania Depakote comprimidos se administran por vía oral. La dosis inicial recomendada es de 750 mg al día en dosis divididas. La dosis debe aumentarse lo más rápidamente posible para alcanzar la dosis terapéutica más baja que produce el efecto clínico deseado o el intervalo deseado de concentraciones plasmáticas. En los ensayos clínicos controlados con placebo de la manía aguda, los pacientes fueron dosificados a una respuesta clínica con una concentración plasmática mínima entre 50 y 125 mcg / ml. Las concentraciones máximas se alcanzaron generalmente dentro de los 14 días. La dosis máxima recomendada es de 60 mg / kg / día. No hay un cuerpo de evidencia disponible de los ensayos controlados para guiar a un médico en el manejo a largo plazo de un paciente que mejora durante el tratamiento Depakote de un episodio maníaco agudo. Si bien se acepta en general que el tratamiento farmacológico más allá de una respuesta aguda en la manía es deseable, tanto para el mantenimiento de la respuesta inicial y para la prevención de nuevos episodios maníacos, no existen datos que apoyen los beneficios de Depakote en tal tratamiento a más largo plazo. Aunque no existen datos de eficacia que abordan específicamente el tratamiento antimaníaca a más largo plazo con Depakote, la seguridad de Depakote en el uso a largo plazo con el soporte de datos de revisiones de registros realizados en aproximadamente 360 pacientes tratados con Depakote durante más de 3 meses. tabletas de la epilepsia Depakote se administran por vía oral. Depakote está indicado como monoterapia y terapia adyuvante en las crisis parciales complejas en adultos y pacientes pediátricos abajo a la edad de 10 años, y en las crisis de ausencia simples y complejas. A medida que la dosis Depakote se titular al alza, las concentraciones de clonazepam, diazepam, etosuximida, lamotrigina, tolbutamida, fenobarbital, carbamazepina, y / o fenitoína pueden verse afectados ver Interacciones farmacológicas (7.2). Las convulsiones parciales complejas para adultos y niños de 10 años de edad o más. Monoterapia (tratamiento inicial) Depakote no se ha estudiado de forma sistemática como terapia inicial. Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg / kg / día. La dosis se debe aumentar en un 5 a 10 mg / kg / semana para lograr una respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se consigue a dosis diarias por debajo de 60 mg / kg / día. Si no se ha conseguido la respuesta clínica satisfactoria, los niveles plasmáticos deben medirse para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg / ml). No hay recomendaciones en cuanto a la seguridad de valproato para su uso en dosis superiores a 60 mg / kg / día se puede hacer. La probabilidad de trombocitopenia aumenta de manera significativa en las concentraciones plasmáticas mínimas de valproato totales superiores a 110 mcg / ml en mujeres y 135 mcg / ml en los hombres. El beneficio de un mejor control de las convulsiones con dosis más altas se debe sopesar la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. La conversión a monoterapia: Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg / kg / día. La dosis se debe aumentar en un 5 a 10 mg / kg / semana para lograr una respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se consigue a dosis diarias por debajo de 60 mg / kg / día. Si no se ha conseguido la respuesta clínica satisfactoria, los niveles plasmáticos deben medirse para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50-100 mcg / ml). No hay recomendaciones en cuanto a la seguridad de valproato para su uso en dosis superiores a 60 mg / kg / día se puede hacer. concomitante de dosis de drogas antiepiléptica (AED) Normalmente se puede reducir en aproximadamente 25 cada 2 semanas. Esta reducción puede comenzar al inicio de la terapia con Depakote, o retrasado por 1 a 2 semanas si existe la preocupación de que las convulsiones pueden producirse con una reducción. La velocidad y la duración de la abstinencia de la droga antiepiléptica concomitante pueden ser muy variables, y los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante este periodo para aumentar la frecuencia de las convulsiones. Depakote puede añadirse al régimen de los pacientes a una dosis de 10-15 mg / kg / día. La dosis se puede incrementar en un 5 a 10 mg / kg / semana para alcanzar la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se consigue a dosis diarias por debajo de 60 mg / kg / día. Si no se ha conseguido la respuesta clínica satisfactoria, los niveles plasmáticos deben medirse para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg / ml). No hay recomendaciones en cuanto a la seguridad de valproato para su uso en dosis superiores a 60 mg / kg / día se puede hacer. Si la dosis diaria total es superior a 250 mg, que debe administrarse en dosis divididas. En un estudio de la terapia adyuvante para crisis parciales complejas en las que los pacientes estaban recibiendo ya sea carbamazepina o fenitoína, además de valproato, fue necesario ningún ajuste de la dosis de carbamazepina o fenitoína ver Estudios Clínicos (14.2). Sin embargo, dado que el valproato puede interactuar con estos u otros medicamentos antiepilépticos administrados al mismo tiempo, así como otras drogas, se recomiendan determinaciones de la concentración plasmática periódicas de fármacos antiepilépticos concomitantes durante el curso precoz de la terapia ver Interacciones farmacológicas (7). La ausencia simples y complejas Convulsiones La dosis inicial recomendada es de 15 mg / kg / día, aumentando a intervalos de una semana en un 5 a 10 mg / kg / día hasta que se controlan las convulsiones o efectos secundarios se oponen a nuevos aumentos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg / kg / día. Si la dosis diaria total es superior a 250 mg, que debe administrarse en dosis divididas. Una buena correlación no se ha establecido entre la dosis diaria, las concentraciones séricas, y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas valproato terapéuticos para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia se considera intervalo de 50 a 100 mcg / mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas bajas o más altas ver Farmacología Clínica (12.3). A medida que la dosis Depakote se titular al alza, las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y / o fenitoína, se pueden ver afectadas Interacciones farmacológicas (7.2). drogas antiepilépticas, no deben interrumpirse abruptamente en pacientes en los que se administra el medicamento para prevenir crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar el estado epiléptico con hipoxia concurrente y riesgo para la vida. En pacientes epilépticos que reciben terapia con anterioridad Depakene (ácido valproico), tabletas Depakote se debe iniciar con la misma dosis diaria y horario de dosis. Después de que el paciente se estabiliza en tablas de Depakote, un programa de dosificación de dos o tres veces al día puede ser elegido en pacientes seleccionados. La migraña Depakote está indicado para la profilaxis de la migraña en adultos. Depakote comprimidos se administran por vía oral. La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día. Algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis de hasta 1.000 mg / día. En los ensayos clínicos, no hubo evidencia de que las dosis más altas condujeron a una mayor eficacia. Consejos generales de dosificación de dosis en pacientes ancianos debido a una disminución en el aclaramiento del valproato no unido y, posiblemente, una mayor sensibilidad a la somnolencia en las personas mayores, la dosis inicial debe reducirse en estos pacientes. La dosis debe aumentarse de forma más lenta y con el control regular de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otras reacciones adversas. reducciones de la dosis o la interrupción del valproato deberían ser considerados en pacientes con disminución de la comida o de la ingesta de líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva. La dosis terapéutica final debe lograrse sobre la base tanto de la tolerabilidad y la respuesta clínica véase Advertencias y precauciones (5.14). Uso en poblaciones específicas (8.5) y Farmacología clínica (12.3). Dosis-reacciones adversas relacionadas con la frecuencia de los efectos adversos (especialmente elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia parece aumentar significativamente a concentraciones totales de valproato de 135 mcg / ml (machos) ver Advertencias y precauciones (5.8). El beneficio de un mejor efecto terapéutico con dosis más altas se debe sopesar la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. Los pacientes que experimentan G. I. irritación puede beneficiarse de la administración de la droga con el alimento o mediante la construcción lentamente hasta la dosis de un bajo nivel inicial. Dosificación en pacientes tomando rufinamida pacientes estabilizados con rufinamida antes de ser prescrito valproato debe comenzar la terapia con valproato a dosis bajas, y se valora a una dosis clínicamente efectiva véase Interacciones farmacológicas (7.2). Formas farmacéuticas y concentraciones Depakote (comprimidos de liberación retardada de divalproex sódico) en comprimidos se suministran como: 125 mg de salmón comprimidos de color rosa 250 mg comprimidos de color melocotón 500 mg comprimidos de color lavanda Contraindicaciones Depakote no debe ser administrado a pacientes con enfermedad hepática o significativo disfunción hepática véase Advertencias y precauciones (5.1). Depakote está contraindicado en pacientes que tienen trastornos mitocondriales causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial de la polimerasa, por ejemplo, Alpers-Huttenlocher Síndrome) y los niños menores de dos años de edad que se sospecha que tienen un trastorno relacionado con POLG-ver Advertencias y precauciones (5.1). Depakote está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco ver Advertencias y precauciones (5.12). Depakote está contraindicado en pacientes con trastornos del ciclo de la urea conocida ver Advertencias y precauciones (5.6). Depakote está contraindicado para su uso en la profilaxis de la migraña en las mujeres embarazadas ver Advertencias y precauciones (5.3) y Uso en poblaciones específicas (8.1). Advertencias y precauciones Información general sobre hepatotoxicidad insuficiencia hepática hepatotoxicidad con resultado de muerte se ha producido en pacientes que reciben valproato. Estos incidentes se han producido por lo general durante los primeros seis meses de tratamiento. hepatotoxicidad grave o mortal puede estar precedida por síntomas no específicos como malestar general, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En los pacientes con epilepsia, también se puede producir una pérdida de control de las convulsiones. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para la aparición de estos síntomas. pruebas hepáticas en suero se deben realizar antes de la terapia y posteriormente a intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses. Sin embargo, los proveedores de salud no se debe depender totalmente de la bioquímica sérica ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, sino que también deben tener en cuenta los resultados de la historia clínica provisional cuidadosa y un examen físico. Debe tenerse precaución cuando se administre productos de valproato a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes tratados con anticonvulsivantes múltiples, los niños, las personas con trastornos metabólicos congénitos, las personas con trastornos convulsivos graves acompañado de retraso mental, y aquellos con enfermedad cerebral orgánica pueden estar particularmente en riesgo. Ver más abajo, la experiencia ha indicado que los niños menores de dos años están en un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas. Cuando Depakote se usa en este grupo de pacientes, lo que debe utilizarse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios del tratamiento deben sopesarse frente a los riesgos. En los grupos de pacientes progresivamente mayores experiencia en la epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente. Los pacientes con conocidos o posibles enfermedad mitocondrial Depakote está contraindicado en pacientes que tienen trastornos mitocondriales causadas por mutaciones y los niños menores de dos años POLG de edad que están clínicamente sospechosos de padecer un trastorno mitocondrial ver Contraindicaciones (4). El valproato inducida por la insuficiencia hepática aguda y muertes relacionadas con el hígado han sido reportados en pacientes con síndromes hereditarios neurometabólicos causadas por mutaciones en el gen de ADN mitocondrial de la polimerasa (POLG) (por ejemplo, síndrome de Alpers-Huttenlocher) a una tasa mayor que los que no tienen estos síndromes. La mayor parte de los casos reportados de insuficiencia hepática en los pacientes con estos síndromes se han identificado en los niños y adolescentes. trastornos relacionados con POLG se debe sospechar en pacientes con antecedentes familiares o síntomas sugestivos de un trastorno relacionado con POLG, incluyendo pero no limitado a la encefalopatía inexplicable, la epilepsia refractaria (focal, mioclónica), el estado epiléptico en la presentación, retrasos en el desarrollo, la regresión psicomotora, neuropatía axonal sensitivomotora, ataxia cerebelosa miopatía, oftalmoplejía, o migraña con aura complicada occipital. pruebas de mutación POLG se debe realizar de acuerdo con la práctica clínica actual para la evaluación de diagnóstico de dichos trastornos. Las mutaciones A467T y W748S están presentes en aproximadamente 2/3 de los pacientes con trastornos relacionados con POLG-autosómicos recesivos. En pacientes mayores de dos años de edad que están clínicamente sospechosos de padecer una enfermedad mitocondrial hereditaria, Depakote sólo se debe utilizar después de que otros anticonvulsivos han fracasado. Este grupo de mayor edad de los pacientes debe vigilarse estrechamente durante el tratamiento con Depakote para el desarrollo de la lesión hepática aguda con evaluaciones clínicas regulares y monitorización de las pruebas hepáticas en suero. El fármaco debe suspenderse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, presunta o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de la interrupción del fármaco véase el recuadro de advertencia y Contraindicaciones (4). Defectos de Nacimiento El valproato puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. los datos del registro del embarazo muestran que el uso de valproato materna puede causar defectos del tubo neural y otras anomalías estructurales (por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares, hipospadias, malformaciones de las extremidades). La tasa de malformaciones congénitas en los bebés nacidos de madres que usan valproato es aproximadamente cuatro veces más alta que la tasa entre los bebés nacidos de madres epilépticas utilizando otras monoterapias anticonvulsivos. La evidencia sugiere que los suplementos de ácido fólico antes de la concepción y durante el primer trimestre del embarazo reduce el riesgo de defectos congénitos del tubo neural en la población general. Después de un menor cociente intelectual en el útero de la exposición El valproato puede causar disminución de las puntuaciones de CI siguientes exposición en el útero. estudios epidemiológicos publicados han indicado que los niños expuestos al valproato en el útero tienen menores resultados de las pruebas cognitivas que los niños expuestos en el útero a cualquier otro medicamento antiepiléptico o no drogas antiepilépticas. El mayor de estos estudios 1 es un estudio de cohorte prospectivo realizado en los Estados Unidos y el Reino Unido, que encontró que los niños con exposición prenatal al valproato (n62) tenían menor coeficiente intelectual a los 6 años (IC 95 97 94-101) que los niños con prenatal la exposición a los otros tratamientos antiepilépticos monoterapia con fármacos evaluados: lamotrigina (108 105112 95 CI). No se sabe cuando se producen durante el embarazo efectos cognitivos en los niños con valproato expuesto. Debido a que las mujeres de este estudio fueron expuestos a fármacos antiepilépticos durante el embarazo, si el riesgo para IQ disminución se relaciona con un período de tiempo determinado durante el embarazo no puede ser evaluada. A pesar de todos los estudios disponibles tienen limitaciones metodológicas, el peso de la evidencia apoya la conclusión de que la exposición valproato en el útero puede causar una disminución del índice de inteligencia en los niños. En estudios con animales, las crías con la exposición prenatal al valproato tenía malformaciones similares a los observados en los seres humanos y demostraron déficits neuroconductuales ver Uso en poblaciones específicas (8.1). El valproato uso está contraindicado durante el embarazo en mujeres en tratamiento para la profilaxis de la migraña. Las mujeres con epilepsia o trastorno bipolar que están embarazadas o que planean quedar embarazadas no deben ser tratados con valproato a menos que otros tratamientos han fallado en proporcionar un control adecuado de los síntomas o son de otra manera inaceptable. En estas mujeres, los beneficios del tratamiento con valproato durante el embarazo pueden aún mayores que los riesgos. El uso en mujeres en edad fértil Debido al riesgo para el feto de un menor cociente intelectual y malformaciones congénitas (incluyendo defectos del tubo neural), que pueden ocurrir muy temprano en el embarazo, el valproato no debe administrarse a una mujer en edad fértil a menos que el fármaco es esencial para la gestión de su estado de salud. Esto es especialmente importante cuando el uso del valproato se considera una condición no suele asociarse con daño permanente o muerte (por ejemplo, migraña). Las mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el uso de valproato. Las mujeres que planean quedar embarazadas, deben ser asesoradas sobre los riesgos y beneficios del uso de valproato relativos durante el embarazo, y las opciones terapéuticas alternativas que deben ser considerados para estos pacientes ven la caja de alerta y Uso en poblaciones específicas (8.1). Para evitar crisis mayores, valproato no debe interrumpirse bruscamente, ya que esto puede precipitar el estado epiléptico con el resultado de la hipoxia y la amenaza a la vida de la madre y del feto. La evidencia sugiere que los suplementos de ácido fólico antes de la concepción y durante el primer trimestre del embarazo reduce el riesgo de defectos congénitos del tubo neural en la población general. No se sabe si el riesgo de defectos del tubo neural o disminuye el coeficiente intelectual de los hijos de mujeres que reciben valproato se reduce por la administración de suplementos de ácido fólico. suplementos de ácido fólico en la dieta, tanto antes de la concepción y durante el embarazo debe ser recomendado rutinariamente para los pacientes que usan valproato. Casos de pancreatitis pancreatitis que amenazan la vida han sido reportados en niños y adultos que reciben valproato. Algunos de los casos han sido descritos como hemorrágica con rápida progresión de los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos casos han ocurrido poco después de su uso inicial, así como después de varios años de uso. La tasa sobre la base de los casos reportados superior a la esperada en la población general y se han dado casos en los que la pancreatitis se repiten después de la reexposición con valproato. En los ensayos clínicos, hubo 2 casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2.416 pacientes, lo que representa 1.044 pacientes-años de experiencia. Los pacientes y tutores deben ser advertidos de que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y / o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren una consulta médica inmediata. Si se diagnostica la pancreatitis, Depakote ordinariamente debe interrumpirse. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente debe iniciarse tan clínicamente indicada ver el recuadro de advertencia. Trastornos del Ciclo de la Urea Depakote está contraindicado en pacientes con trastornos del ciclo de la urea conocidos (UCD). encefalopatía hiperamonémica, a veces mortal, se ha reportado después de iniciar la terapia con valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas poco comunes, en particular la deficiencia de la ornitina. Antes del inicio del tratamiento con Depakote, la evaluación de la UCD se debe considerar en los siguientes pacientes: 1) los que tienen antecedentes de encefalopatía inexplicable o coma, encefalopatía asociada con una carga de proteína, relacionada con el embarazo o encefalopatía post-parto, retraso mental inexplicable o historia de amoniaco en plasma elevado o glutamina 2) los que tienen vómitos cíclicos y letargo, irritabilidad extrema episódica, ataxia, bajo BUN, o la evitación de la proteína 3) los que tienen una historia familiar de UCD o antecedentes familiares de muertes infantiles inexplicadas (sobre todo varones) 4 ) los que tienen otros signos o síntomas de la UCD. Los pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia con valproato debe recibir un tratamiento rápido (incluida la suspensión de la terapia con valproato) y ser evaluados para los trastornos del ciclo de la urea subyacentes, véase Contraindicaciones (4) y Advertencias y precauciones (5.10). El comportamiento suicida Ideación y las drogas antiepilépticas (AED), incluyendo Depakote, aumentan el riesgo de pensamientos o conductas suicidas en pacientes que toman estos fármacos para cualquier indicación. Los pacientes tratados con AED para cualquier indicación deben ser monitorizados para detectar la aparición o el empeoramiento de la depresión, pensamientos suicidas o comportamiento, y / o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o comportamiento. análisis agrupados de 199 ensayos clínicos controlados con placebo (monoterapia y terapia complementaria) de 11 fármacos antiepilépticos diferentes mostraron que los pacientes asignados al azar a uno de los fármacos antiepilépticos tenían aproximadamente el doble de riesgo (riesgo relativo ajustado 1,8, IC 95: 1.2, 2.7) de pensamientos suicidas o el comportamiento en comparación con los pacientes asignados al azar a placebo. En estos ensayos, que tuvieron una duración media del tratamiento de 12 semanas, la tasa de incidencia estimada de comportamiento o ideas suicidas entre 27,863 pacientes tratados con AED fue de 0,43, frente a 0,24 entre los 16 029 pacientes tratados con placebo, lo que representa un aumento de aproximadamente un caso de pensamientos suicidas o comportamiento por cada 530 pacientes tratados. Había cuatro suicidios en pacientes tratados con el fármaco en los ensayos y ninguno en los pacientes tratados con placebo, pero el número es demasiado pequeño como para permitir cualquier conclusión sobre el efecto del fármaco sobre el suicidio. Se observó el aumento del riesgo de pensamientos o conductas suicidas con AED tan pronto como una semana después de iniciar el tratamiento farmacológico con fármacos antiepilépticos y persistió durante la duración del tratamiento evaluado. Debido a que la mayoría de los ensayos incluidos en el análisis no se extendieron más allá de 24 semanas, el riesgo de pensamientos o conductas suicidas más allá de 24 semanas no puede ser evaluada. El riesgo de pensamientos o conductas suicidas fue generalmente consistente entre los fármacos según los datos analizados. El hallazgo de un aumento del riesgo con FAE de diferentes mecanismos de acción y en toda una serie de indicaciones sugiere que el riesgo se aplica a todos los AED utilizados para ninguna indicación. El riesgo no varió sustancialmente por edad (5-100 años) en los ensayos clínicos analizados. La Tabla 1 muestra el riesgo absoluto y relativo de indicación para todos los AED evaluados. Tabla 1. Riesgo por indicación de fármacos antiepilépticos en el análisis agrupado Placebo Pacientes con eventos por 1.000 pacientes el riesgo relativo de pensamientos o conductas suicidas fue mayor en los ensayos clínicos de la epilepsia que en los ensayos clínicos de las enfermedades psiquiátricas o de otro tipo, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron similares para la epilepsia y afecciones psiquiátricas. Cualquier persona que considere prescribir Depakote o cualquier otro AED debe equilibrar el riesgo de pensamientos o conductas suicidas, con el riesgo de la enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se prescriben fármacos antiepilépticos están asociadas con morbilidad y mortalidad y un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. En caso de pensamientos suicidas y comportamiento surgen durante el tratamiento, el médico debe considerar si la aparición de estos síntomas en un paciente determinado puede estar relacionado con la enfermedad que se está tratando. Los pacientes, sus cuidadores y familias deben ser informados de que los AED aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas y deben ser advertidos de la necesidad de estar alerta a la aparición o el empeoramiento de los signos y síntomas de la depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o comportamiento o la aparición de pensamientos suicidas, comportamiento, o pensamientos de autolesión. Las conductas preocupantes deben ser reportados inmediatamente a los proveedores de salud. El sangrado y Otros Trastornos hematopoyéticos valproato se asocia con trombocitopenia relacionada con la dosis. En un ensayo clínico de valproato como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27) que recibe aproximadamente 50 mg / kg / día en promedio, tenían al menos un valor de plaquetas 135 mcg / mL (machos). Por lo tanto, el beneficio terapéutico que puede acompañar a las dosis más altas se debe sopesar la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos. uso valproato también se ha asociado con la disminución de otras líneas celulares y mielodisplasia. Debido a los informes de citopenias, la inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria, y los parámetros de coagulación anormales, (por ejemplo, bajo el fibrinógeno, deficiencias de factores de la coagulación, adquirieron la enfermedad de von Willebrand), se recomiendan medidas de recuentos de sangre y pruebas de coagulación completa antes de iniciar la terapia ya intervalos periódicos. Se recomienda que los pacientes que recibieron Depakote ser monitorizados para recuentos sanguíneos y los parámetros de coagulación antes de la cirugía y durante el embarazo planeado ver Uso en poblaciones específicas (8.1). La evidencia de hemorragia, hematomas, o un trastorno de la hemostasis / coagulación es una indicación para la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Hiperamonemia hiperamonemia se ha reportado en asociación con la terapia con valproato y puede estar presente a pesar de las pruebas de función hepática normales. En los pacientes que desarrollan letargo inexplicable y vómitos o cambios en el estado mental, la encefalopatía hiperamonémica debe ser considerado como un nivel de amoníaco debe ser medido. Hiperamonemia también debe ser considerado en pacientes que se presentan con la hipotermia véase Advertencias y precauciones (5.11). Si se aumenta el amoníaco, la terapia con valproato se debe interrumpir. Las intervenciones apropiadas para el tratamiento de la hiperamonemia se deben iniciar y dichos pacientes deben ser sometidos a investigación por trastornos del ciclo de la urea subyacentes, véase Contraindicaciones (4) y Advertencias y precauciones (5.6. 5.10). elevaciones asintomáticas de amoniaco son más comunes y cuando está presente, requieren una estrecha monitorización de los niveles plasmáticos de amoníaco. Si persiste la elevación, la interrupción del tratamiento con valproato debe ser considerado. Hiperamonemia y encefalopatía asociada con la administración concomitante de topiramato Uso La administración concomitante de topiramato y valproato se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquiera de los fármacos solos. Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica menudo incluyen alteraciones agudas del nivel de conciencia y / o la función cognitiva con el letargo o vómitos. La hipotermia también puede ser una manifestación de la hiperamonemia ver Advertencias y precauciones (5.11). En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyeron con la interrupción de cualquiera de los fármacos. Esta reacción adversa no se debe a una interacción farmacocinética. Los pacientes con errores congénitos del metabolismo o reducción de la actividad mitocondrial hepática pueden tener un mayor riesgo de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, una interacción de topiramato y valproato puede exacerbar los defectos existentes o desenmascarar deficiencias en personas susceptibles. En los pacientes que desarrollan letargo, vómitos inexplicables, o cambios en el estado mental, la encefalopatía hiperamonémica debe ser considerado como un nivel de amoníaco se debe medir ver Contraindicaciones (4) y Advertencias y precauciones (5.6. 5.9). Hipotermia La hipotermia, definida como una caída involuntaria de la temperatura corporal central a F), se ha reportado en asociación con la terapia con valproato tanto en conjunción con y en la ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa también puede ocurrir en pacientes que utilizan topiramato concomitante con valproato después de comenzar el tratamiento con topiramato o después de aumentar la dosis diaria de topiramato véase Interacciones farmacológicas (7.3). Debería considerarse la posibilidad de detener el valproato en pacientes que sufren hipotermia, que puede manifestarse por una variedad de anormalidades clínicas que incluyen letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas de órganos principales, tales como los sistemas cardiovascular y respiratorio. La gestión clínica y la evaluación deben incluir el examen de los niveles de amonio en sangre. La reacción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) / multiorgánica Reacción de Hipersensibilidad Reacciones fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), también conocida como hipersensibilidad multiorgánica, se ha reportado en pacientes que toman valproato. Vestir puede ser fatal o potencialmente mortal. VESTIDO lo general, aunque no exclusivamente, se presenta con fiebre, erupción cutánea y / o linfadenopatía, en asociación con afectación de otros órganos y sistemas, tales como la hepatitis, nefritis, anormalidades hematológicas, miocarditis, o miositis a veces se asemeja a una infección viral aguda. La eosinofilia es a menudo presentes. Debido a que este trastorno es variable en su expresión, otros sistemas de órganos no citados aquí pueden estar involucrados. Es importante tener en cuenta que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad, tales como fiebre o linfadenopatía, puede ser incluso cuando la erupción no es evidente. Si tales signos o síntomas están presentes, el paciente debe ser evaluado inmediatamente. El valproato debe interrumpirse y no se reanudará si no se puede establecer una etiología alternativa para los signos o síntomas. Interacción con antibióticos carbapenem antibióticos carbapenem (por ejemplo, ertapenem, imipenem, meropenem esto no es una lista completa) pueden reducir las concentraciones de valproato en suero a niveles sub-terapéuticos, lo que resulta en la pérdida de control de las convulsiones. Las concentraciones de valproato en suero deben monitorizarse con frecuencia después de iniciar el tratamiento carbapenem. antibacteriano alternativa o terapia anticonvulsiva debe considerarse si las concentraciones de valproato en suero caen significativamente o control de las convulsiones se deteriora ver Interacciones farmacológicas (7.1). Somnolencia en ancianos En un estudio doble ciego, multicéntrico de valproato en pacientes ancianos con demencia (edad media 83 años), las dosis se incrementaron en 125 mg / día con una dosis objetivo de 20 mg / kg / día. Una proporción significativamente mayor de pacientes de valproato somnolencia había comparación con el placebo, y aunque no estadísticamente significativa, había una mayor proporción de pacientes con deshidratación. Los abandonos debido a somnolencia también fueron significativamente mayores que con el placebo. En algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente la mitad), no se asoció reducción de la ingesta nutricional y pérdida de peso. Hubo una tendencia para los pacientes que experimentan estos eventos a tener una menor concentración basal de albúmina, menor aclaramiento valproato, y un moño alto. En pacientes de edad avanzada, la dosis se debe aumentar más lentamente y con el control regular de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otras reacciones adversas. reducciones de la dosis o la interrupción del valproato deberían ser considerados en pacientes con disminución de la ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva ver Dosis y Administración (2.4). Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Debido a estos cambios en el aclaramiento valproato, el monitoreo de las concentraciones de valproato y el fármaco concomitante se debe aumentar cada vez que se introducen o se retiran los medicamentos inductores enzimáticos. La siguiente lista proporciona información acerca de la posibilidad de una influencia de varios medicamentos comúnmente prescritos en la farmacocinética de valproato. El valproato fracción libre se incrementó 4 veces en la presencia de aspirina en comparación con valproato solo. Se debe tener precaución si el valproato y la aspirina son para ser co-administrado. Una disminución de la dosis de valproato puede ser necesario cuando se inicia la terapia con felbamato. ajuste de la dosis de valproato puede ser necesario cuando se co-administra con rifampicina. La siguiente lista proporciona información acerca de la posibilidad de una influencia de valproato la administración conjunta sobre la farmacocinética o la farmacodinamia de varios medicamentos comúnmente recetados. La lista no es exhaustiva, ya que continuamente se están reportando nuevas interacciones. Se han recibido informes posteriores a la comercialización raros de uso concomitante de valproato y amitriptilina resultando en un mayor nivel de amitriptilina. El uso concomitante de valproato y amitriptilina raramente se ha asociado con toxicidad. El monitoreo de los niveles de amitriptilina se debe considerar para los pacientes que toman valproato concomitante con amitriptilina. Debería considerarse la posibilidad de reducir la dosis de amitriptilina / nortriptilina en presencia de valproato. La vida media de eliminación de diazepam se mantuvo sin cambios después de la adición de valproato. La dosis de lamotrigina debe ser reducida cuando se administra conjuntamente con valproato. Ver prospecto de lamotrigina para obtener detalles sobre la lamotrigina de dosificación con la administración concomitante de valproato. Hay evidencia de severa depresión del SNC, con o sin elevaciones significativas de las concentraciones séricas de barbitúricos o valproato. Todos los pacientes que reciben tratamiento con barbitúricos concomitante deben ser estrechamente monitorizados para la toxicidad neurológica. Las concentraciones séricas de barbitúricos se deben obtener, si es posible, y la dosis de barbitúricos disminuyeron, en su caso. Primidona, que se metaboliza a un barbitúrico, puede estar implicada en una interacción similar con valproato. La dosis de fenitoína deberá ajustarse según sea requerido por la situación clínica. La relevancia clínica de este desplazamiento es desconocida. Esto es especialmente importante cuando el uso del valproato se considera una condición no suele asociarse con daño permanente o muerte (por ejemplo, migraña). Químicamente se designa como bis de hidrógeno de sodio (2-propylpentanoate). tabletas Depakote se suministran en tres concentraciones de dosificación que contienen divalproex sódico equivalente a 125 mg, 250 mg, o 500 mg de ácido valproico. tabletas Depakote: polímeros celulósicos, monoglicéridos diacetilados, povidona, almidón pregelatinizado (contiene almidón de maíz), gel de sílice, talco, dióxido de titanio, y vainillina. 500 mg comprimidos: DC Azul # 2, y óxido de hierro. Se ha sugerido que su actividad en la epilepsia se relaciona con aumento de las concentraciones cerebrales de ácido gamma-aminobutírico (GABA). Un factor que contribuye es la no lineal, dependiente de la concentración de proteína de unión de valproato que afecta al aclaramiento del fármaco. Superior a fracciones libres esperados se producen en las personas de edad, en pacientes hiperlipidémicos, y en pacientes con enfermedades hepáticas y renales. Aunque la tasa de absorción de ion valproato puede variar con la formulación administrada (líquido, sólido, o espolvorear), las condiciones de uso (por ejemplo en ayunas o postprandial) y el método de administración (por ejemplo, si el contenido de la cápsula se rocían en la comida o la cápsula se toma intacta), estas diferencias deben ser de importancia clínica menor en las condiciones de estado estacionario obtenidos en el uso crónico en el tratamiento de la epilepsia. las vías y las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas de valproato varían con el régimen de dosificación y formulación, la eficacia del valproato como anticonvulsivo en el uso crónico es probable que resulte afectada. Sea o no la tasa de absorción influye en la eficacia del valproato como un agente antimaníaco o la migraña es desconocida. No obstante, cualquier cambio en la administración de la dosis, o la adición o supresión de medicamentos concomitantes normalmente deben ir acompañadas de un estrecho seguimiento de las concentraciones plasmáticas de estado y valproato clínicos. unión de valproato de proteína se reduce en los ancianos, en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, en pacientes con insuficiencia renal, y en presencia de otros fármacos (por ejemplo, aspirina). El valproato se metaboliza casi completamente por el hígado. La media de eliminación del plasma y el volumen de distribución del valproato total de son 0,56 l / h / 1,73 m 2 y 11 l / 1,73 m 2, respectivamente. Las estimaciones citadas se aplican principalmente a los pacientes que no están tomando medicamentos que afectan los sistemas de enzimas hepáticas metabolizadoras. Por ejemplo, los pacientes que toman fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) y despejará el valproato más rápidamente. Debido a estos cambios en el aclaramiento valproato, el monitoreo de las concentraciones antiepilépticos debe intensificarse cada vez que se introducen o se retiran antiepilépticos concomitantes. Los niños dentro de los dos primeros meses de vida tienen una marcada disminución de la capacidad para eliminar el valproato en comparación con los niños mayores y adultos. Este es un resultado de aclaramiento reducido (tal vez debido a la demora en el desarrollo de glucuronosyltransferase y otros sistemas enzimáticos implicados en la eliminación de valproato), así como el aumento de volumen de distribución (en parte debido a la disminución de la unión a proteínas de plasma). Por ejemplo, en un estudio, la vida media en niños menores de 10 días osciló entre 10 a 67 horas en comparación con una gama de 7 a 13 horas en niños mayores de 2 meses. La capacidad de los pacientes de edad avanzada (rango de edad: 68 a 89 años) para eliminar el valproato ha demostrado ser reducido en comparación con adultos más jóvenes (rango de edad: 22 a 26). No se han estudiado los efectos de la raza en la cinética de valproato. En ese estudio, la vida media del valproato se incrementó de 12 a 18 horas. La enfermedad hepática también se asocia con concentraciones disminución de la albúmina y fracciones no unidas más grandes (2-2,6 veces mayor) de valproato. Los estudios de fertilidad en ratas han mostrado ningún efecto sobre la fertilidad en dosis orales de valproato de hasta 350 mg / kg / día (aproximadamente igual a la MRHD sobre una base de mg / m2) durante 60 días. En la siguiente tabla se presentan las conclusiones. Un porcentaje de reducción positivo indica una mejora (es decir, una disminución de la frecuencia de las crisis), mientras que un porcentaje de reducción negativo indica empeoramiento. Así, en una pantalla de este tipo, la curva para un tratamiento efectivo se desplaza a la izquierda de la curva para el placebo. Esta figura muestra que la proporción de pacientes que alcanzaron un nivel particular de mejora fue consistentemente más altos de valproato que para el placebo. El segundo estudio evaluó la capacidad de valproato para reducir la incidencia de CPS cuando se administra como único AED. El estudio comparó la incidencia de CPS entre los pacientes asignados al azar a cualquiera de un brazo de alta o baja dosis de tratamiento. Los pacientes se clasificaron para la entrada en la fase de comparación aleatoria de este estudio sólo si 1) continuaron experimentar 2 o más CPS por 4 semanas durante 8 a 12 semanas de largo plazo de la monoterapia con dosis adecuadas de un AED (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o primidona) y 2) que hicieron una transición exitosa durante un intervalo de dos semanas a valproato. Los pacientes que entran en la fase de azar fueron llevados a su dosis objetivo asignado, disminuyeron gradualmente los concomitante AED y seguido por un intervalo tan largo como 22 semanas. Un porcentaje de reducción positivo indica una mejora (es decir, una disminución de la frecuencia de las crisis), mientras que un porcentaje de reducción negativo indica empeoramiento. Así, en una pantalla de este tipo, la curva para un tratamiento más eficaz se desplaza a la izquierda de la curva para un tratamiento menos eficaz. Esta figura muestra que la proporción de pacientes que alcanzaron un determinado nivel de reducción fue consistentemente más altos de valproato dosis alta que para los de baja dosis de valproato. En ambos estudios se emplean esencialmente idénticos diseños y reclutaron pacientes con antecedentes de migraña con o sin aura (de al menos 6 meses de duración) que estaban experimentando al menos 2 dolores de cabeza de migraña al mes durante los 3 meses anteriores a la inscripción. Se excluyeron los pacientes con cefalea en racimo. Noventa pacientes completaron el período de mantenimiento de 8 semanas. Los ajustes fueron guiados por el total de los niveles de valproato en suero real simulado valle / el fin de mantener el ciego. Las dosis más de 500 mg se administra en tres dosis divididas (TID). Los tratamientos se dan en dos dosis divididas (BID). La dosis inicial fue de 250 mg al día. El régimen fue avanzado por 250 mg cada 4 días (8 días para el grupo de 500 mg / día), hasta que se logró la dosis aleatorio. Este registro está recogiendo información sobre la seguridad de los fármacos antiepilépticos durante el embarazo. Es posible que haya nueva información. Esta información no reemplaza la consulta con su médico acerca de su condición o tratamiento médico. Estos defectos ocurren en 1 a 2 de cada 100 bebés nacidos de madres que usan este medicamento durante el embarazo. Estos defectos pueden comenzar en el primer mes, incluso antes de saber que está embarazada. Puede haber otros medicamentos para tratar la afección que tienen una menor probabilidad de causar defectos de nacimiento y la disminución del índice de inteligencia de su hijo. Mantenga todas las visitas de seguimiento con su profesional de la salud como estaba previsto. Detención de un medicamento para las convulsiones de repente en un paciente que tiene epilepsia puede causar convulsiones que no se detendrán (estado epiléptico). pensamientos o acciones suicidas pueden ser causados por otras cosas aparte de medicamentos. Conozca los medicamentos que toma. Es posible que necesite un medicamento diferente. Alérgicas (hipersensibilidad): fiebre, erupción cutánea, urticaria, llagas en la boca, ampollas y descamación de la piel, hinchazón de los ganglios linfáticos, hinchazón de la cara, ojos, labios, lengua, o garganta, dificultad para tragar o respirar. Somnolencia o sueño en los ancianos. Informe a su médico si no es capaz de comer o beber como lo hace normalmente. Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico. Informe a su médico si tiene algún efecto secundario que le moleste o que no desaparezca. Llame a su médico para consejo médico sobre efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. Puede hacerles daño. Si desea más información, hable con su proveedor de atención médica.
No comments:
Post a Comment